В декабре 2019 года в китайском городе Ухань началась эпидемическая вспышка вирусной пневмонии, связанной с новым коронавирусом; первоначально ее называли Уханьским вирусом или новым коронавирусом 2019 года.
То, что изначально было локальной эпидемической вспышкой, превратилось в глобальную пандемию нестабильных и трагических последствий. В феврале 2020 года было установлено официальное таксономическое название нового вируса — коронавирус (CoV) 2-го типа, ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) (SARSCoV-2), и вызываемое им заболевание COVID-19 (coronavirus disease 2019). 30 января 2020 года, Всемирная Организация Здравоохранения объявила эту эпидемию чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, международной важности, а затем и глобальной пандемией.
В данной статье рассматриваются данные, имеющиеся о неврологических осложнениях коронавирусов в целом и SARS-CoV-2 в частности.
Коронавирус
Коронавирусы являются инкапсулированными вирусами. Геном представлен одноцепочечной (+)РНК. Нуклеокапсид окружен белковой мембраной и липосодержащей внешней оболочкой, от которой отходят булавовидные шиповидные отростки, напоминающие корону, за что семейство и получило своё название. Коронавирусы относятся к подсемейству Orthocoronavirinae, семейство Coronaviridae, порядок Nidovirales. Семейство Coronaviridae состоит из четырех родов: альфа-, бета-, дельта — и гамма-коронавирусов.
Коронавирусы являются возбудителями респираторных, печеночных, кишечных и, иногда, неврологических патологий. Они широко распространены в природе и могут поражать людей и другие виды животных (птицы и млекопитающие, включая летучих мышей, кошек, грызунов и свиней).
Кроме COVID-19, шесть других коронавирусов могут инфицировать человека:
- Альфакороновирус — HCoV-229E
- Альфакороновирус — HCoV-NL63
- Бетакоронавирус A — HCoV-OC43
- Бетакоронавирус A — HCoV-HKU1
- Бетакоронавирус В — SARS-CoV
- Бетакоронавирус В — SARS-CoV-2
- Бетакоронавирус С — MERS-CoV
Коронавирусы обладают большим генетическим разнообразием и высокой способностью к рекомбинации, что объясняет межвидовой скачок появления новых видов коронавирусов, которые поражали людей в последние десятилетия.
Эпидемиология и пути передачи инфекции
Первые штаммы коронавируса человека были выявлены в 1960-х годах. До появления SORS были известны лишь несколько штаммов: альфакоронавирус (229Е) и бетакороновирус (OC43).
SORS-CoV был обнаружен в Гуандуне, юго-восточный Китай, и вызвал пандемию в период с 2002 года и 2003 год с более чем 8000 подтвержденными случаями заболевания и 774 летальными исходами в 37 странах. Rhinolophus (летучая мышь), у которых были обнаружены положительные anti-SARS-CoV антитела, были резервуаром вируса. Промежуточным резервуаром были циветты, от которых вирус перескакивал к людям. Начальными симптомами были вирусный синдром, за которым следовали респираторные симптомы (кашель и одышка), которые в 20% случаев были осложнены атипичной пневмонией. У некоторых пациентов наблюдалась полиорганная недостаточность. Смертность составила 10%.
MERS-CoV впервые был обнаружен на Ближнем Востоке (Иордания и Саудовская Аравия) в 2012 году, были подтверждены 2500 случаев заболевания и 858 смертей. Клиническая картина представляла собой респираторный синдром, осложненный атипичной пневмонией, желудочно-кишечные симптомы и почечная недостаточность. MERS-CoV возник среди летучих мышей вида Pipistrellus и Perimyotis и, в свою очередь, был передан верблюдам (промежуточный резервуар) и, через зоонозная передачу людям. в Саудовской Аравии, внутрибольничная передача инфекции происходила в нескольких больницах, и многие медицинские работники и родственники пациентов были инфицированы. Во время вспышки болезни в Южной Корее в 2015 году наблюдалась более эффективная передача инфекции между людьми.
Коронавирусы человека 229E, OC43, NL63 и HKU1 являются эндемичными во всем мире и ответственны за 15–30% инфекций верхних дыхательных путей, ринит, ларингит и фарингит, а также отит. Иногда они могут вызвать более серьезные заболевания, такие как бронхит, бронхиолит, обострение астмы или атипичную пневмонию. Вспышки MERS-CoV и SARS-CoV 1 и 2, вызвали высокую смертность среди более уязвимых групп населения, таких как пожилые люди и люди с ослабленным иммунитетом, а также люди с серьезными хроническими заболеваниями.
SARS-CoV-2 передается через дыхательные пути через небольшие капли, которые распыляются на один-два метра при разговоре или кашле. В больницах и закрытых помещениях могут образовываться более крупные аэрозоли с большей способностью к заражению, в которых вирус сохраняется в течение нескольких часов. В больницах и закрытых помещениях могут образовываться более крупные аэрозоли с большей способностью к заражению, в которых вирус сохраняется в течение нескольких часов. Исследования показали, что SARS-CoV-2 сохраняется 24 часа на картоне и 72 часа на поверхностях из нержавеющей стали и пластика. SARS-CoV-2 была обнаружена в легочных выделениях, крови, фекалиях, слюне и моче инфицированных людей. SARS-CoV-2-это бетакороновирус, который содержит одну позитивную нить РНК. Его оболочка, диаметр которой колеблется между 60 и 140 Нм, придает ему округлую или эллиптическую морфологию. Его геном содержит специфические элементы, способствующие репликации вируса и образованию необходимых структурных белков. Полный геном был выделен у девяти пациентов из Уханя и состоит из одной одноцепочечной РНК (29 903 пары оснований), которая тесно связана (88%) с двумя бетакоронавирусами, выделенными у летучих мышей. Геномная последовательность SARS-CoV-2 имеет 96,2% и 89% гомологий соответствующих с коронавирусами летучих мышей RaTG13 и ZXC21 и 82% гомологий с SARS-CoV. SARS-CoV-2 передался людям через промежуточного носителя, вероятно, панголина.
Геном SARS-CoV-2 содержит переменное число открытых рамок считывания (ORFs), которые представляют собой последовательности РНК между двумя кодонами, один из которых предназначен для инициации трансляции и другой для терминации. Самый большой из них называется ORF 1a/b и кодирует два полипротеина pp1a и pp1ab. Остальная часть ORF кодирует другие вспомогательные и структурные белки. Оставшийся геном кодирует четыре структурных белка, которые необходимы для сборки и инфекционной способности SARS-CoV-2 (поверхностный гликопротеин S, белок оболочки E, мембранный M-белок и нуклеокапсидый N-белок) , а также другие вспомогательные белки, которые препятствуют иммунному ответу. Гликопротеины располагаются на внешней поверхности оболочки и образуют трехмерный связывающий домен, который облегчает прикрепление вируса к рецептору клетки хозяина. Он состоит из двух субъединиц: S1, которая определяет тропизм специфического рецептора, и S2, которая участвует в процессе слияния клеточной и вирусной мембран.
SARS-CoV-2 связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента II (ACE2) и проникает в клетки, экспрессирующие этот рецептор. Рецептор ACE2 присутствует в альвеолоцитах нижних дыхательных путей, которые являются главной мишенью, сосудистые эндотелиальные клетки, почки и гладкая мускулатура. Остаток глутамина 394 из рецептор-связывающего домена распознается по остатку лизина 31 рецептора ACE2. После связывания происходит изменение конформации белка S, которое облегчает слияние оболочки SARS-CoV-2 с мембраной инфицированной клетки и проникновение геномной РНК в внутриклеточное пространство. Рецептор-связывающий домен SARS-CoV-2 структурно похож на рецептор-связывающий домен SARS-CoV.
Оказавшись внутри клетки, активируется процесс трансляции полипротеина; полипротеин, в свою очередь, расщепляется протеолизом на второстепенные белки до образования ряда неструктурных белков вирусного транскриптазно-репликазного комплекса. Это очень динамичный процесс, в котором РНК-полимеразы синтезируют субгеномную м-РНК, которая, в свою очередь, переводится в вирусные белки. Окончательная сборка геномной РНК и основных вирусных белков вирионов осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Вирионы транспортируются в везикулах и, наконец, высвобождаются для заражения других клеток в новом цикле.
Клинические проявления
Средний инкубационный период составляет пять дней (средний диапазон: 3–7, максимум 14 дней). Во время фазы репликации вируса, у пациентов могут наблюдаться легкие симптомы в результате воздействия вируса и врожденного иммунного ответа. Вовлечение нижних дыхательных путей происходит тогда, когда иммунная система не в состоянии остановить распространение и репликацию вируса, а респираторные симптомы возникают в результате цитопатического воздействия вируса на клетки легких.
Основными клиническими проявлениями COVID-19 являются лихорадка, сухой кашель, одышка и острый респираторный дистресс-синдром. Однако многие инфицированные субъекты могут протекать бессимптомно или иметь легкие симптомы, такие как головная боль, непродуктивный кашель, слабость, миалгия и аносмия.
Ниже показана частота симптомов 1099 госпитализированных пациентов с SARS-CoV-2 в Ухане. У некоторых пациентов тяжелый острый респираторный синдром может развиться через неделю после появления симптомов, что может привести к летальному исходу. Общая смертность оценивается в 8% и обусловлена дыхательной недостаточностью с гипоксией или полиорганной недостаточностью.
Приобретенная иммунная система действует во время второго заражения, и вирусная нагрузка SARS-CoV-2 снижается. Однако у некоторых пациентов наблюдался тяжелый синдром системного воспалительного ответа, возможно обусловленная высвобождением цитокинов, и напоминающая гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, вызванный другими вирусными инфекциями.
Наиболее уязвимой группой населения являются пожилые и тяжелобольные пациенты. Артериальная гипертензия (24%), сахарный диабет (16%), ишемическая болезнь сердца (6%), цереброваскулярная болезнь (2,3%) и хроническая обструктивная болезнь легких (3,5%) являются наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями при тяжелых формах COVID-19.
Частота симптомов, ассоциированных с COVID-19 (n = 1099 пациентов):
- Кашель - 68%
- Боль в горле - 14%
- Слабость - 38%
- Озноб - 12%
- Отделение мокроты - 34%
- Заложенность носа - 5%
- Одышка - 19%
- Тошнота, рвота - 5%
- Миалгия/артралгия - 15%
- Понос - 4%
- Головная боль - 14%
- Гиперемия конъюнктивы - 1%
Неврологические осложнения
Респираторные вирусы могут проникать в центральную нервную систему (ЦНС) (нейроинвазия), поражать как нейроны, так и глиальные клетки (свойство, известное как нейротропизм) и индуцировать различные неврологические патологии (нейровирулентность). Гипотеза о нейроинвазивных и нейровирулентных свойствах SARS-CoV-2 основана на следующих доказательствах:
- Экстраполированная биологическая доказанность поражения ЦНС другими респираторными вирусами.
- Свидетельство неврологических повреждений нанесенных коронавирусами другим видам животных.
- Модели заражения ЦНС животных человеческими коронавирусами.
- Наличие неврологических осложнений от других коронавирусов.
- Пациенты с COVID-19, у которых были представлены неврологические проявления.
Инфекции центральной нервной системы другими респираторными вирусами
Вирусные инфекции дыхательной системы являются проблемой общественного здравоохранения. К респираторным вирусам, наиболее часто поражающим человека, относятся грипп, респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус человека и коронавирус. Все они были связаны с различными неврологическими проявлениями у людей, страдающих тяжелыми респираторными заболеваниями. Респираторно-синцитиальный вирус может вызывать энцефалит, эпилептические припадки, церебеллит и атаксию и был обнаружен в спинномозговой жидкости. Вирусы Hendra и Nipah семейства Paramyxoviridae являются возбудителями тяжелой пневмонии и могут вызывать энцефалит. Вирус гриппа может поражать ЦНС, и было описано большое разнообразие неврологических осложнений, включая менингит, энцефалит, некротизирующую энцефалопатию, миелит и синдром Гийена-Барре (СГБ), среди прочих.
Патогенные коронавирусы, поражающие другие виды животных
Различные коронавирусы могут поражать крупный рогатый скот и птиц (свиной респираторный коронавирус, свиной гемагглютинирующий вирус энцефаломиелита, бычий коронавирус и птичий коронавирус), собак (собачий респираторный коронавирус) и кошек (кошачий коронавирус). Неврологические осложнения (менингит и поражение спинного мозга) были описаны у кошек, инфицированных вирулентным штаммом кошачьего коронавируса, который был выделен из ткани головного мозга. Вирус гемагглютинирующего энцефаломиелита свиньи на 91% гомологичен человеческому коронавирусу OC43 и способен проникать в мозг свиньи. Он был выделен из мозга поросят, страдающих энцефаломиелитом. Прививка вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней в букконазальную область вызвала инфицирование эпителиальных клеток дыхательных путей и тонкого кишечника, впоследствии достигших ЦНС путем ретроградного распространения нейронов по периферическим нервам. Вирус гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней сначала поражает слизистую оболочку носа, миндалины, легкие и тонкую кишку у поросят, а затем ретроградно распространяется по периферическим нервам к нейронам продолговатого мозга, отвечающим за перистальтику пищеварительного тракта, вызывая рвоту. Вирус мышиного гепатита — это подвид мышиного коронавируса, штаммы которого JHM и A59 обладают явным нейротропизмом и индуцируют демиелинизирующее заболевание, напоминающее рассеянный склероз.
Животные и модели заражения центральной нервной системы коронавирусом человека in vitro
Arbour et al. 20 лет назад было продемонстрировано, что коронавирусы человека OC43 и 229E способны индуцировать как острую, так и персистирующую инфекцию в линиях нервных клеток человека, олигодендроцитах и нейроглии. Было показано, что человеческий коронавирус OC43 является нейроинвазивным и вызывает вялый паралич и демиелинизацию на животных моделях. У восприимчивых мышей коронавирус OC43 распространяется от обонятельной луковицы к стволу головного мозга и спинному мозгу. РНК CoV-OC43 была обнаружена в течение одного года в ЦНС мышей с энцефалитом, индуцированным этим вирусом. В мышиной модели коронавирус OC43 обладает селективным тропизмом для нейронов и способен использовать аксональную транспортную систему в качестве средства распространения от нейрона к нейрону. Как пассивная диффузия вирусных частиц, так и аксональный транспорт являются способами распространения нейронов, наблюдаемыми в клеточных культурах. Инфекция SARS-CoV может вызвать гибель нейронов у трансгенных мышей ACE2. В этой животной модели SARS-CoV проникает в ЦНС через обонятельную луковицу, и инфекция распространяется транснейронно в другие области мозга.
Неврологические осложнения других коронавирусов человека
Среди различных коронавирусов человека по меньшей мере 229E, OC43 и SARS-CoV продемонстрировали нейроинвазивную способность, поскольку вирусная РНК или нуклеиновые кислоты были обнаружены в человеческом мозге. Один случай летального исхода коронавирусного энцефалита OC43 был описан у 12-месячного ребенка, страдающего тяжелым сочетанным иммунодефицитом. Диагноз был поставлен с использованием образцов биопсии головного мозга, методов секвенирования РНК и обратной полимеразной цепной реакции (РТ-ПЦР). Иммуногистохимическое исследование головного мозга показало выраженную реакцию микроглии и инфильтрацию Т-лимфоцитов и выявило нуклеокапсид коронавируса OC43 в нейронах. Был опубликован случай 15-летнего подростка, страдающего острым диссеминированным энцефаломиелитом, ассоциированным с коронавирусом OC43. Исследование выявило участки демиелинизации в подкорковом белом веществе, мозжечке и спинном мозге. Коронавирус OC43 был обнаружен в спинномозговой жидкости и секрете носоглотки методом ПЦР. В фазе выздоровления через три недели антитела против ОС43 в сыворотке крови увеличились с 1: 160 (острая фаза) до 1:640.
SARS-CoV может вызывать энцефалит, ишемический инсульт и полиневропатию у пациентов с атипичной пневмоней. Вирусная РНК была обнаружена в спинномозговой жидкости больного энцефалитом. Эпилептические припадки могут быть первым проявлением SARS-CoV ассоциированного энцефалита у пациентов с атипичной пневмонией. Исследование некропсии восьми пациентов, умерших от SARS-CoV, подтвердило инфицирование нейронов в коре головного мозга и гипоталамусе.
MERS-CoV может вызывать энцефаломиелит и васкулит. Arabi et al. опубликовала серия исследований трех пациентов, которые страдали разными уровнями нарушения сознания, от спутанности сознания до комы, атаксии и мультифокального двигательного дефицита. МРТ головного мозга показала двустороннее гиперинтенсивное поражение последовательностей T2 в белом веществе и в подкорковых областях лобной, теменной и височной долей, а также в базальных ганглиях и мозолистом теле. У двух пациентов в спинномозговой жидкости наблюдалось увеличение содержания белков. Все три пациента имели тяжелое поражение нескольких органов (легких, почек и сердечно-сосудистой системы) и лимфоцитопению со снижением уровня В-и Т-лимфоцитов. Другими неврологическими осложнениями, описанными при инфицировании MERS-CoV, являются GBS, энцефалит ствола головного мозга и кровоизлияние в мозг на фоне тромбоцитопении и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В ретроспективном исследовании 70 пациентов с MERS из Саудовской Аравии, 8,6% пациентов страдали судорогами. В серии исследований из 23 случаев MERS-CoV были описаны четыре пациента с GBS; латентность неврологических симптомов составляла от семи до 26 дней после появления легочных симптомов. У одного педиатрического пациента был описан случай СГБ, связанный с ко-инфекцией коронавирусами 229E и OC43.
Неврологические осложнения, связанные с COVID-19
Частота неврологических осложнений при SARS-CoV-2 неизвестна. Пациенты с тяжелой формой COVID-19 чаще имеют неврологические симптомы, чем пациенты с легкими формами. Исследования некропсии показали наличие отека головного мозга и дегенерации нейронов у умерших пациентов с COVID-19.
Неспецифические и, возможно, системные неврологические симптомы.
Головная боль, миалгия, головокружение и усталость являются наиболее часто описываемыми неспецифическими симптомами. В ретроспективном исследовании 214 госпитализированных пациентов с COVID-19 в Уханьской больнице 36,4% имели тот или иной тип неврологических проявлений, классифицированных как поражение ЦНС (24,8%), периферической (10,7%) и опорно-двигательной системы (10,7%). Наиболее распространенными неврологическими симптомами были головокружение (36 случаев), головная боль (28 случаев), гипогевзия (12 случаев) и гипосмия (пять случаев). Неврологические симптомы были более частыми у пациентов с тяжелой формой COVID-19 чем с у пациентов с легкой формой (45,5% против 30%).
Головная боль является наиболее распространенным симптомом у людей с COVID-19 в Китае. В серии исследований Guan et al. из более чем 1000 пациентов с COVID19, 13,6% сообщили о головных болях (15% из тех, кто имел тяжелое заболевание). Интенсивность головной боли описывается как умеренная, даже если клинические подробности не до конца получены. Эти исследования не упоминают, были ли у пациентов в анамнезе первичные головные боли (мигрень) или менингеальные признаки. В ряде исследований Guan et al., 15% пациентов сообщили о миалгии, 13,7% имели повышенный уровень креатинкиназы (19% в тяжелых случаях), и два случая рабдомиолиза (0,2%) были упомянуты у пациентов с нетяжелым COVID-19. Рабдомиолиз, повышенная креатинкиназа и полиорганная недостаточность также были описаны как поздние осложнения COVID-19.
Расстройства обоняния и вкуса.
Аносмия и расстройства вкуса, по-видимому, очень распространены у людей с COVID-19, даже при отсутствии синусита и заложенности носа, и могут появиться внезапно. Распространенность обонятельной и вкусовой дисфункции была проанализирована в регистре пациентов 12 европейских больниц. Всего в исследовании приняли участие 417 пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19. Пациенты отвечали на вопросы об изменениях вкуса и запаха, основанные на обследовании здоровья и питания, а также на краткой версии Questionnaire of Olfactory Disorders. Наиболее частыми симптомами были кашель, миалгия и потеря аппетита; 85,6% и 88% пациентов описывали расстройства обоняния и вкуса соответственно, а обонятельная дисфункция была начальным симптомом, о котором сообщили 12%. У восемнадцати процентов пациентов не было ринореи или носовой непроходимости, но в этой подгруппе у 80% была аносмия или гипосмия.
Энцефалопатия
Энцефалопатия — заболевание, при котором дистрофически изменяется ткань мозга, что приводит к нарушению его функции. Риск возникновения изменений умственного состояния, связанного с COVID-19, выше у людей пожилого возраста или с предыдущим когнитивным ухудшением, а также у тех, кто имеет сосудистые факторы риска (гипертония) и предшествующие сопутствующие заболевания. Пациенты с предшествующими неврологическими нарушениями и острыми респираторными симптомами имеют более высокий риск развития энцефалопатии как начального симптома COVID-19. Пациенты с COVID-19 страдают от тяжелой гипоксии, которая является фактором риска развития энцефалопатии. В исследовании Mao et al., У 15% пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдались изменения уровня сознания, по сравнению только с 2,4% пациентов с легкой формой заболевания. Энцефалопатия, связанная с COVID-19, может быть вызвана токсическими и метаболическими причинами, а также действием гипоксии или лекарственных средств. Еще один связанный с этим косвенный механизм — наличие субклинических кризов. Был описан случай пациента с COVID-19, который представлял собой энцефалопатическую картину, неспособную следовать вербальным приказам. Электроэнцефалограмма показала диффузные медленные волны в двусторонней височной области. Патологические находки включают отек головного мозга при отсутствии следов воспаления в спинномозговой жидкости. Церебральный отек был обнаружен в некропсиях пациентов, умерших от COVID-19. Лечение носит симптоматический характер и включает в себя контроль лихорадки, лечение гипоксии или применение противоэпилептических препаратов.
Энцефалит
COVID-19 следует включать в дифференциальную диагностику энцефалита наряду с другими нейротрофическими вирусами, такими как вирус простого герпеса, ветряная оспа или вирус лихорадки Западного Нила. Симптомы энцефалита включают лихорадку, головную боль, эпилептические припадки, расстройства поведения и изменение уровня сознания. Ранняя диагностика имеет решающее значение для обеспечения выживания, поскольку эти симптомы могут также возникать у пациентов с COVID19 с тяжелой пневмонией и гипоксией. Случай энцефалита был зарегистрирован у 56-летнего пациента из Уханя, которому в январе 2020 года был поставлен диагноз COVID-19. Пациент был госпитализирован в отделение интенсивной терапии с пониженным уровнем сознания, поэтому была проведена компьютерная томография головного мозга, которая не выявила каких-либо патологий. Диагноз энцефалита был подтвержден благодаря выделению SARS CoV-2 в спинномозговой жидкости методом геномного секвенирования. Второй случай менингоэнцефалита был описан у 24-летнего японского мужчины с симптомами COVID-19, у которого наблюдались генерализованные эпилептические припадки и снижение уровня сознания. РНК SARS-CoV-2 не была обнаружена в носоглотке, но она была обнаружена в спинномозговой жидкости методом RT-PCR. Анализ спинномозговой жидкости показал 12 клеток/мкл (10 мононуклеарные и две полиморфноядерные клетки). На МРТ мозга гиперинтенсивные зоны наблюдались в правом боковом желудочке, мезиальной области височной доли и гиппокампе. Пациенту потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких из-за пневмонии и множественных генерализованных судорог.
Острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия
Был зарегистрирован случай острой геморрагической некротической энцефалопатии у пациента с COVID-19, у которого наблюдались симптомы лихорадки, кашля и изменения психического статуса. Диагноз был поставлен путем выявления SARS-CoV-2 методом PCR-TR в образце из носоглотки. Компьютерная томография головного мозга выявила симметричную и двустороннюю гиподенсорную область в медиальном таламическом ядре. На МРТ головного мозга были выявлены геморрагические очаги мультифокального и симметричного расположения кольцевидной формы в таламусе, островке и медиальной области височных долей, которые усиливались после введения контраста. Острая некротизирующая энцефалопатия, хотя и относительно редко, является осложнением, описанным при некоторых вирусных инфекциях, включая вирус гриппа. Авторы исследования полагают, что заболевания патогенез связан с синдромом высвобождения цитокинов, который является проявлением COVID-19.
Синдром Гийена-Барре
Случай СГБ, ассоциированного с инфекцией SARS-CoV-2, был описан у 62-летнего пациента, у которого через неделю появилась двигательная слабость в нижних конечностях и клинические симптомы COVID-19 с лихорадкой и сухим кашлем. Исследование спинномозговой жидкости показало увеличение содержания белков (124 мг/дл) и отсутствие клеток. Нейрофизиологическое исследование выявило увеличение дистальных задержек и отсутствие F-волн, что указывает на форму демиелинизирующего СГБ. Авторы предполагают, что пациентка была инфицирована SARS-CoV-2 в до появления первых симптомов СГБ, так как у нее были лимфопения и тромбоцитопения. Однако нельзя исключать, что у пациента были случайно совпавшие симптомы COVID19 и СГБ.
Цереброваскулярные осложнения
Пожилые пациенты с сосудисто-сердечными заболеваниями, по-видимому, имеют более высокий риск развития цереброваскулярных осложнений при развитии COVID-19, чем молодые люди без сопутствующих заболеваний. В ретроспективном исследовании 221 пациентов с COVID-19 из Уханя у 11 (5%) наблюдался ишемический инсульт, у одного (0,5%) — тромбоз венозных синусов и у одного (0,5%) — внутримозговое кровоизлияние. Факторами риска развития инсульта были: пожилой возраст (средний возраст: 71,6 года), тяжелый COVID-19, наличие в анамнезе артериальной гипертензии, сахарного диабета или цереброваскулярных заболеваний, а также выраженный воспалительный и прокоагулянтный ответ (повышенный уровень С-реактивного белка и D-димера соответственно). Смертность составила 38%. В серии работ Mao et al., были исследованы пять пациентов с инсультом (80%, ишемическим), имевшие тяжелые формы COVID-19, с повышенным D-димером, были описаны уровни тромбоцитопении и полиорганного поражения. Что касается физиопатогенеза, то SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ACE2 в эндотелиальных клетках, что может вызвать повышение артериального давления. Повышение артериального давления вместе с наличием тромбоцитопении и нарушением свертываемости крови может способствовать повышению риска развития как ишемического, так и геморрагического инсульта у пациентов с COVID-19. Синдром высвобождения цитокинов может быть еще одним фактором риска развития цереброваскулярных заболеваниях.
Неизученные патогенетические механизмы
Для объяснения неврологических осложнений было предложено несколько патогенетических механизмов COVID-19.
Пути распространения: гематогенная диссеминация и транссинаптический перенос
Прямая инвазия в ЦНС, гематогенно или лимфатически, и ретроградная диссеминация из периферических нервных окончаний теоретически возможны и могут иметь место как в начальной фазе, так и в поздней фазе COVID-19. Коронавирусы могут разрушать носовой эпителий, и при некоторых обстоятельствах, которые до сих пор не вполне поняты, они могут пройти через эпителиальный барьер и достичь кровотока или лимфатической системы и распространиться на другие ткани, включая ЦНС.
Ретроградный транссинаптический путь от периферических нервных окончаний биологически правдоподобен. Хотя обонятельная луковица довольно эффективна в борьбе с вирусной инвазией, некоторые коронавирусы, по-видимому, способны проникать в ЦНС через решетчатую пластинку решетчатой кости. Доказано что для свиного гемагглютинирующего коронавируса энцефаломиелита и вируса птичьего бронхита характерна способность к транссинаптическому переносу.
В исследованиях Li et al. было предположено, что возможно ретроградный путь транспортировки для SARS-CoV-2 через механорецепторы и хеморецепторы, расположенные в легких и дыхательных путях, поскольку ядро одиночного тракта получает сенсорную информацию из этого места. Согласно этой гипотезе, дисфункция сердечно-дыхательных центров продолговатого мозга усугубляет тяжелый острый респираторный синдром и приводит к летальному исходу. Turtle не поддерживает нейрогенную гипотезу дыхательной недостаточности и утверждает, что у пациентов с пневмонией COVID-19 развивается гипоксия и дыхательная недостаточность 1 типа с низким уровнем CO2 и повышенной частотой дыхания. Эти пациенты могут дышать самостоятельно, но с большим трудом и повышенным дыхательным усилием. Напротив, дыхательная недостаточность неврологического происхождения проявляется снижением частоты дыхания, низким уровнем кислорода и высоким уровнем CO2 (дыхательная недостаточность 2-го типа) и наличием других неврологических симптомов. Гистопатологические, вирусологические и иммуногистохимические исследования необходимы для демонстрации наличия специфического тропизма и неврологического повреждения дыхательных центров головного мозга при SARS-CoV-2.
Регуляция ACE2 рецептора
Рецептор ACE2 облегчает инвазию клеток вирусом SARSCoV-2 и его быструю репликацию. Истощение рецептора ACE2 клеточной мембраны приводит к размножению вредных эффектов ангиотензина II и, как следствие, к острому ухудшению функции легких. Пониженная регуляция рецептора ACE2 может поставить пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом в группу риска COVID-19 из-за повышенного уровня ангиотензина II. Гипотеза, ожидающая подтверждения, постулирует, что использование ингибиторов АПФ приводит к увеличению экспрессии ACE2, что делает клетки более уязвимыми к инфекции SARS-CoV-2. В исследовании, посвященном факторам риска смертности при COVID-19, 40% умерших имели тот или иной тип сопутствующей патологии, артериальная гипертензия (30%) была наиболее распространенной, за ней следовали сахарный диабет (19%) и ишемическая болезнь сердца (8%). Нейровирулентность SARS-CoV 2 может быть связана со степенью экспрессии ACE2 в ЦНС. Рецептор ACE2 экспрессируется в эндотелиальных клетках, поэтому необходимо дальнейшее изучение его роли в этиопатогенезе инсульта, связанного с COVID-19. Вирус может взаимодействовать в мозговой микроциркуляции через S белок (spike) с ACE2, экспрессируемым в эндотелии капилляров, заражая эндотелиальные клетки и размножаясь в них, и как только вирус вызывает повреждение эндотелия, он распространяется на нейроны.
Другие факторы: гипоксия, неврологические повреждения, опосредованные иммунитетом
SARS-CoV-2 размножается и распростроняется в пневмоцитах и вызывает образование диффузного интерстициальный и альвеолярного воспалительного экссудата, а при наиболее тяжелых формах — образование пленок, поэтому газообмен в альвеолах очень выражено нарушается. Гипоксия стимулирует анаэробный метаболизм в клетках ЦНС, вызывает клеточный и интерстициальный отек, а также ишемию и расширение сосудов мозгового кровообращения. Из-за могут возникнуть обморок, аноксический криз и инсульт. Иммунный ответ хозяина также может играть определенную роль. Некоторые пациенты с COVID-19 умерли от синдрома высвобождения цитокинов и полиорганной недостаточности. Коронавирусы обладают способностью заражать макрофаги, астроциты и микроглию, а эксперименты на клеточных линиях показали, что глиальные клетки способны секретировать провоспалительные факторы, такие как интерлейкин 6, интерлейкин 12, интерлейкин 15 и фактор некроза опухоли альфа, после заражения коронавирусом.
Неврологические последствия персистирующей инфекции
Возможно ли, что коронавирусы сохраняются в резидентных клетках ЦНС и могут быть кофакторами, связанными с клиническими обострениями или развитием длительных неврологических проявлений у генетически предрасположенных пациентов? Некоторые коронавирусы были обнаружены серологическими методами при самых различных неврологических заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и неврит зрительного нерва. Коронавирусы 229E, 293 и OC43 были выделены из спинномозговой жидкости и головного мозга пациентов с рассеянным склерозом. Была описана значительно более высокая распространенность коронавируса OC43 в головном мозге пациентов с рассеянным склерозом, чем в головном мозге участников контрольной группы. В результате этих исследований было высказано предположение, что персистирующая коронавирусная инфекция может быть этиопатогенным фактором некоторых неврологических заболеваний. Иммунный ответ после заражения может участвовать в развитии или обострении вспышек рассеянного склероза у восприимчивых людей.
Воздействие коронавируса на человека может быть фактором риска развития некоторых психических заболеваний. Случай-контроль исследование показало более высокую иммунной реактивность на коронавирус HKU1 и NL63 у пациентов с недавними психотическими симптомами, чем у участников контрольной группы. Значение этих открытий далеко от окончательного выяснения, поскольку респираторные вирусы воздействуют на человека в течение всей жизни людей, и их истинная роль в этиопатогенезе неврологических патологий неизвестна.
Значение диагностики и лечения
Аспекты, связанные со степенью иммунного ответа, диагностикой и лечением COVID-19, нуждаются в углубленной оценке в будущих исследованиях. Ответ антител следует типичной картине: антитела IgM исчезают после 12 недель инфекции, в то время как противовирусный белок S и N-специфичные антитела IgG сохраняются в течение более длительного времени, таким образом играя защитную роль. клинический диагноз COVID-19 основывается на эпидемиологическом анамнезе, клинических проявлениях и подтверждении инфекции SARSCoV-2. В современном контексте диагноз COVID-19 следует рассматривать у всех, кто страдает лихорадкой, сухим кашлем, слабостью и одышкой. Сейчас RT-PCR реальном времени и геномное секвенирование — это два метода, используемые для подтверждения диагноза COVID-19. Выделение и культивирование вируса из крови и секвенирование всего генома ограничены в клинической практике из-за высокой стоимости и необходимости в определенном техническом обеспечении. Поэтому методы RT-PCR в реальном времени стал самым быстрым и эффективным методами выявления SARS-CoV-2 из носоглотке и дыхательных выделений. Университет Гонконга и Китайский центр по борьбе с инфекционными заболеваниями рекомендуют использовать праймеры, специфичные для областей ORF1 и N, для выявления SARS-CoV-2 методом РТ-ПЦР. Этот метод обладает высокой специфичностью, хотя его чувствительность колеблется от 50 до 79% в зависимости от типа образца, времени от начала симптомов и количества собранных клинических образцов. Способность диагностики SARSCoV-2 должна быть улучшена, поскольку были описаны случаи когда тесты выдали ложноотрицательные результаты. В настоящее время разрабатываются методики обнаружения вирусных антигенов и антител. Чувствительность метода anti-protein N IgG ELISA для SARS-CoV составила 94,7%, что выше, чем для метода anti-S IgG ELISA (59,9%).
В настоящее время не существует противовирусного лечения, которое продемонстрировало бы эффективность лечения COVID-19. Аналоги аденозина, такие как Ремдесивир, который действует на РНК-зависимую полимеразу и блокирует синтез вирусной РНК, являются перспективными препаратами для лечения РНК-вирусных инфекций. Другими аналогами нуклеотидов, которые проходят проверку, являются Фавипиравир, Рибавирин и Галидисавар. Хлорохин и Гидроксихлорохин могут эффективно ингибировать SARS-CoV-2 in vitro. В настоящее время изучается эффективность терапии сывороткой крови пациентов в фазе выздоровления, богатой антителами к анти-SARS-CoV-2. Другие терапевтические варианты включают специфические моноклональные антитела которые связываются с союз-рецепторным доменом SARS-CoV-2 и антителами, который блокируют действие воспалительных интерлейкинов (таких как Тоцилизумаб). Всемирная Организация Здравоохранения организовала совместное клиническое исследование для оценки эффективности различных препаратов для лечения COVID-19.
Наконец, несколько вакцин находятся на стадии тестирования и включают живые ослабленные вирусы, инактивированные вирусы, рекомбинантную ДНК и вакцины на основе белков и специфических субъединиц SARS-CoV-2. До тех пор, пока эти терапевтические возможности не будут доступны, основными мерами являются профилактика, изоляция и социальное дистанцирование, гигиенические меры по мытью рук и использование масок для групп риска.
Заключение
Вирусные факторы (мутации специфических генов, повышающие вирулентность (COVID-19) и факторы, связанные с хозяином (пожилой возраст, сопутствующие заболевания и иммуносупрессия), а также взаимодействие между вирусом и хозяином, являются подходящими условиями, которые могут объяснить различные уровни нейротропизма, инвазии в ЦНС и нейровирулентности COVID-19 у человека. Реальная частота неврологических осложнений, их тип и тяжесть являются неопределенными, поэтому будущие эпидемиологические и исследовательские работы должны пролить свет на эти проблемы.
